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论文概述

血管病损狭窄导致的心血管疾病已经成为全球发病率和死亡率最高的疾病之一，而血管支架的植/介入治疗显著降低了死亡率，然而，由于目前临床应用支架不可降解且生物相容性较差，以及药物释放造成的晚期血栓和血管内皮延迟愈合等并发症，常常导致植入失败。镁合金具有良好的力学性能、生物相容性和生物降解性能，在可降解血管支架方面具有巨大的应用前景，但镁合金在体内的快速降解以及较差的表面血管内膜再生修复能力仍然是其临床应用面临的巨大挑战。研究者们普遍认为，在材料表面诱导形成具有正常生理功能的血管内皮层是彻底解决术后并发症的理想途径。通过在镁合金表面引入多种生物活性成分构建具有抑制凝血和加速受损血管内膜原位修复的生物活性涂层是目前镁合金血管支架材料表面改性的主要研究方向和前沿热点领域，取得了较大的研究进展，但其体内应用效果仍有待进一步提高。

最近，淮阴工学院、江苏省医用材料及高端医疗器械研究工程中心潘长江教授等人综述了镁合金血管支架材料表面内皮化的最新研究进展，主要包括采用生物惰性涂层、表面生物活性分子原位固定、负载生物活性因子的聚合物涂层、新型多功能聚合物涂层、生物活性微图案、具有内皮糖萼结构的生物活性层、NO释放涂层和生物活性溶胶-凝胶涂层等策略，并讨论和分析了这些策略的优缺点、存在的问题和挑战，最后从未来发展和临床应用的意义上分析总结了镁合金血管支架表面内皮化的发展方向和前景，为今后镁合金的血管支架材料表面内皮化的研究提出了具体建议。

文章首先介绍了用于治疗狭窄性心血管疾病的传统不可降解血管支架和可降解高分子血管支架的研究现状，指出发展新一代的金属可降解血管支架的突出优势，在此基础上介绍了目前研究较多的三种可降解金属材料（铁基合金、锌基合金和镁基合金）的优缺点，并指出相对于铁基合金和锌基合金，镁合金在制备可降解血管支架方面具有巨大的优势和应用前景。另一方面，现有的动物体内实验以及临床实验也取得了较好的研究进展，其结果充分证实了镁合金应用于血管支架的安全性和有效性。然而，由于镁合金在体内腐蚀降解较快，导致支架服役过程中的生物相容性变差，因此，论文总结了目前提高镁合金耐生理腐蚀性能的两大策略（合金化和表面改性）的最新研究进展，合金化主要用于提高镁合金材料的力学性能，而生物相容性的改善主要取决于有效的表面改性策略。在表面改性方面，目前的研究主要包括三个策略，一是采用化学或电化学处理的工艺在表面形成化学转化层来提高镁合金的耐蚀性能；二是通过改变表面的组织结构来改善镁合金的耐蚀性能；三是通过在表面形成覆盖层来提高镁合金的耐蚀性能。

在传统的不可降解血管支架表面内皮化的研究方面，目前主要包括口服药物、表面生物活性分子固定、基因治疗以及捕获内皮祖细胞分化为内皮细胞等策略。理论上讲，将现有血管支架材料的内皮化手段应用于镁合金也可以实现表面内皮再生的目的。但是，现有的许多手段应用于镁合金表面改性时，随着镁合金的腐蚀降解，表面固定的生物分子也容易流失和失活，从而无法实现完整的内皮再生修复，因此，通过表面改性同时提高镁合金的耐蚀性和促进受损血管内皮原位修复再生，对镁合金血管支架材料的临床应用具有十分重要的科学意义和应用价值。文章从生物惰性涂层、表面生物活性分子原位固定、负载生物活性因子的聚合物涂层、新型多功能聚合物涂层、生物活性微图案、具有内皮糖萼结构的生物活性层、NO释放涂层和生物活性溶胶-凝胶涂层等八个方面（图1）详细介绍了目前镁合金表面内皮化的研究进展，并详细分析了这些策略的优缺点（表1）和应用前景。

图1镁合金血管支架材料的表面内皮化策略

表1应用于镁合金血管支架材料表面不同改性涂层的优缺点

尽管镁合金血管支架材料在国际上已经进行了广泛深入的研究，但其有限的体内耐蚀性和内皮化能力仍然是其临床应用的瓶颈。通过在镁合金表面引入多种生物活性成分赋予材料多功能生物特性，构建具有抑制凝血和加速受损血管内膜修复的生物活性涂层是当前镁合金血管支架材料表面改性的主要研究方向，也是提高镁合金体内植入效果的有效途径。然而，目前镁合金支架材料的内皮化远未达到临床满意的要求。因此，镁合金血管支架材料的表面内皮化需要结合多种表面改性方法，从多种信号通路调节生理微环境反应，抑制血栓形成，促进损伤内膜的原位修复和再生。针对镁合金血管支架，目前的主要发展方向是，如何在支架服役过程中减少或避免再狭窄、血栓形成等并发症的发生，使其降解有利于与血管组织的相互作用，有利于血管支架置入处实现内皮再生康复。认识可降解血管支架与生物体的相互作用的规律并研究调控措施，快速内皮化、抑制增生反应、保证被内膜覆盖后血管支架与血管组织的持续的相容性和有效地实现病变部位的完全康复是镁合金可降解血管支架研究需要深入认识的关键科学问题。同时，尽管目前的表面改性技术已经在体外和动物体内取得了许多令人兴奋的结果，但镁合金血管支架材料的临床应用也需要更广泛、更详细的体内研究。

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文章发表

该文章发表在《Journal of Magnesium and Alloys》2023年第11卷第1期：

[1]Changjiang Pan*,Xuhui Liu,Qingxiang Hong,Jie Chen,Yuxin Cheng,Qiuyang Zhang,Lingjie Meng,Juan Dai,Zhongmei Yang,Lingren Wang.Recent advances in surface endothelialization of the magnesium alloy stent materials[J].Journal of Magnesium and Alloys,2023,11(1):48-77.

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中文摘要

镁及其合金具有良好的力学性能和生物可降解性能，已经成为下一代生物可降解血管支架材料的研究热点，然而，镁合金在体内的快速降解以及较差的生物相容性仍然是其临床应用的瓶颈，特别地，如何在镁合金材料表面诱导具有正常生理功能的血管内皮修复和再生是其在心血管支架领域临床应用的关键。研究者们普遍认为，在镁合金表面构建多功能耐蚀生物活性涂层，诱导形成具有正常生理功能的血管内皮层，是彻底解决术后并发症的理想途径；然而，如何在镁合金表面构建具有良好内皮再生能力的耐腐多功能生物活性涂层仍然面临着巨大的挑战。本文重点介绍和总结了镁合金血管支架材料表面内皮化的最新研究进展，包括生物惰性涂层、表面生物活性分子原位固定、负载生物活性因子的聚合物涂层、新型多功能聚合物涂层、生物活性微图案、具有内皮糖萼结构的生物活性层、NO释放涂层和生物活性溶胶-凝胶涂层，并讨论和分析了这些策略的优缺点。最后，本文从未来发展和临床应用的意义上分析总结了镁合金血管支架表面内皮化的发展方向和前景。

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Abstract

Magnesium and its alloy have good mechanical properties and biodegradability,and have become the hotspot of the next-generation biodegradable vascular stent materials.However,their rapid degradation in vivo and poor biocompatibility are still the bottlenecks of clinical applications for the cardiovascular stents.In particular,how to induce the repair and regeneration of the vascular endothelial with normal physiological functions on the surface of the magnesium alloy stent materials represents the key to its clinical application in the field of cardiovascular stents.It has been believed that it is an ideal way to completely solve the postoperative complications through constructing the multifunctional anti-corrosive bioactive coating on the magnesium alloy surface to induce the formation of vascular endothelium with normal physiological functions.However,how to construct a corrosion-resistant multifunctional bioactive coating with the good endothelial regeneration abilities on the magnesium alloy surface still faces a great challenge.This paper mainly focused on highlighting and summarizing the recent advances in the surface endothelialization of the magnesium alloy materials for the vascular stent,including the bio-inert coating,in-situ immobilization of bioactive molecules on the surface,polymer coating loaded with bioactive factors,novel multifunctional polymer coating,bioactive micropatterns,bioactive layer with glycocalyx-like structure,NO-releasing coating and bioactive sol-gel coating.The advantages and disadvantages of these strategies were discussed and analyzed.Finally,in the senses of future development and clinical application,this paper analyzed and summarized the development direction and prospect of surface endothelialization of the magnesium alloy vascular stents.It is anticipated that this review can give the new cues to the surface endothelialization of the cardiovascular magnesium alloy stents and promote future advancements in this field.

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作者简介

第一作者/通讯作者简介：

潘长江（第一作者/通讯作者），淮阴工学院教授，江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，江苏省“333人才工程”培养对象，淮安市“533英才工程”领军人才，主要从事生物材料表面改性与植入性医疗器械研究。先后主持承担包括3项国家自然科学基金在内的十余项省部级以上项目；获江苏省科学技术奖两项，其余市厅级奖励6项；发表SCI论文80余篇，授权发明专利30余项，主编出版教材1部；获淮安市十大科技创新英才、淮安市第二届“科技之星”以及第三届江苏省“十佳研究生导师”提名奖。